Anticorpii monoclonali: terapia viitorului în prevenirea migrenei

Comments · 3657 Views

Anticorpii monoclonali par să fie soluţia pentru tot mai multe afecţiuni lipsite deocamdată de un tratament eficient pe termen lung. Una dintre acestea este migrena, care afectează, conform Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii, unul din şapte adulţi din întreaga lume.

Intruct această tulburare are incidenţă in special la populaţia activă şi reprezintă o cauză importantă de dizabilitate, vorbim de o problemă de sănătate cu implicaţii deosebite. O serie de studii recente intăresc convingerea că, in viitor, anticorpii monoclonali vor sta la baza medicaţiei de prevenţie a migrenei, avand capacitatea de a reduce frecvenţa episoadelor migrenoase.

Circa un miliard de persoane de pe Glob ar suferi demigrenă, iar dintre acestea aproape 150 de milioane s-ar confrunta cu migrena cronică (definită prin crize migrenoase care persistă minimum 15 zile pe lună, timp de cel puţin trei luni), arată datele American Headache Society (AHS). Aproximativ 2-3% dintre cei care trec printr-un episod migrenos anual riscă să dezvolte migrenă cronică in următorii ani. Nu mai puţin important, această tulburare, cu frecvenţă mai ridicată in randul femeilor, din considerente hormonale 1 caz la 5 femei, comparativ cu 1 caz la 16 bărbaţi afectează inclusiv copiii, cu o incidenţă de 1 caz la 11 copii (date AHS).

In acelaşi timp, potrivit Global Burden of Disease Study, actualizat n 2015, migrena s-a dovedit a fi cea de-a șaptea cauză de dizabilitate la nivel mondial şi cea mai importantă cauză neurologică de dizabilitate, nsumnd peste jumătate din totalul anilor pierduţi ca urmare a afecţiunilor neurologice (YLD Years lost due to disability).

Puncte slabe ale terapiilor actuale

O parte din minusurile terapiilor disponibile n prezent au legătură cu faptul că sunt vizaţi in principal factorii favorizanţi ori efectele crizelor migrenoase, şi mai puţin mecanismul de declanşare a acestor tulburări.

In momentul de faţă, migrena este tratată medicamentos prin medicaţie abortivă (de exemplu: triptani, derivaţi de ergot, analgezice, antiinflamatoare nesteroidiene, antiemetice) şi profilactică (antiepileptice, betablocante, antidepresive triciclice, blocante ale canalelor de calciu, antagonişti ai serotoninei, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei ISRS, toxină botulinică etc). Tratamentele profilactice provin, in general, din alte arii terapeutice şi prezintă dezavantajul unor efecte adverse deloc neglijabile precum oboseală, deficienţe cognitive sau creştere n greutate.

Mecanismul migrenei şi rolul CGRP

Deşi mecanismul declanşării migrenei a fost intens studiat de-a lungul timpului, ncă persistă o serie de necunoscute şi neclarităţi, n special vizavi de procesele care au loc la nivel neuronal şi vascular in faza premergătoare instalării durerii.

Insă, odată ce migrena nu a mai fost considerată doar o tulburare a vaselor de snge, ci rezultatul unui joc foarte complex avnd ca actori sistemul nervos periferic, sistemul nervos central, sistemul trigeminovascular şi cortexul cerebral, s-a deschis calea pentru tratamente mult mai bine ţintite. Şi dovada implicării in fiziopatologia migrenei a receptorilor de serotonină tip 5-HT și a neuropeptidei CGRP (peptida asociată genei calcitoninei) a contribuit n acest sens. Astfel au apărut, de exemplu, triptanii, preparate farmaceutice deosebit de eficiente in cazul multor suferinzi de migrenă şi destul de bine tolerate. Totuşi este incă loc de terapii cu mai puţine contraindicaţii (in speţă, triptanii sunt nerecomandaţi persoanelor cu afecţiuni cardiovasculare) sau reacţii adverse, iar anticorpii monoclonali (AcMo) ar putea fi una dintre soluţii.

Anticorpii monoclonali cu acţiune antagonistă asupra căii CGRP reprezintă o abordare nouă a tratamentului profilactic: terapia care ţinteşte in mod specific mecanismul migrenei, apreciază Amy R. Tso şi Peter J. Goadsby n cadrul unei analize privind capacitatea anticorpilor monoclonali de a influenţa CGRP şi aplicabilitatea acestei influenţe n sfera prevenţiei şi a terapiilor mpotriva migrenei [2]. n acelaşi context, autorii studiului reiterează dovezile potrivit cărora CGRP joacă un rol crucial n fiziopatologia migrenei.

Antagonizarea CGRP

Mecanismul CGRP poate fi antagonizat fie prin țintirea directă a peptidei asociate genei cacitoninei, fie prin acţiunea asupra receptorului său, apelnd la antagoniști de tipul gepanţilor ori la anticorpi monoclonali. Iniţial au fost testaţi mai mulți antagoniști ai receptorului CGRP precum olcegepant, telcagepant, MK-3207, BI 44370 TA sau BMS-927711, obţinndu-se o reducere semnificativă a durerii migrenoase la două ore de la administrare, faţă de eşantioanele cu placebo. Din păcate, dezvoltarea de preparate farmaceutice pe baza unora dintre aceşti antagonişti a fost ngreunată fie din considerente farmacocinetice, fie din alte cauze precum hepatotoxicitatea: este cazul telcagepant şi al MK-3207.

Spre deosebire de gepanţi, anticorpii monoclonali prezintă anumite caracteristici care i fac mai competitivi n lupta antimigrenă: timp de injumătățire mare, acțiune de durată (ceea ce permite administrarea de mai puține doze lunar sau chiar trimestrial), posibilitate de direcționare selectivă către CGRP ori către receptorului său şi, foarte important, reacţii adverse aproape nesemnificative.

Anticorpii monoclonali sunt anticorpi monospecifici, obținuți n laborator din celule imune identice (clone ale aceleiaşi linii de celule), avnd capacitatea de a recunoaşte același antigen. Aceştia se pot lega specific de molecule-ţintă pentru a le bloca funcţia normală şi a le elimina prin mecanisme imune. Acest mod de acţiune i-a recomandat pentru diverse domenii ale medicinei tratarea cancerului, diagnostigarea unor afecţiuni, dezvoltarea de vaccinuri etc. Mai nou, AcMo sunt valorificaţi din ce n ce mai mult in cadrul terapiilor contra tulburărilor de tip neurologic, din care face parte şi migrena.

In prezent, patru anticorpi monoclonali direcţionaţi mpotriva CGRP fac obiectul unor testări n vederea dezvoltării de preparate pentru prevenirea migrenei: trei cu acţiune directă asupra CGRP (fremanezumab, galcanezumab şi eptinezumab) și unul cu acţiune asupra receptorului CGRP, erenumab.

Testarea fremanezumab

Anticorpul umanizat fremanezumab direcţionat asupra CGRP a fost testat de o companie farmaceutică n scopul dezvoltării unui tratament de prevenţie a migrenei cronice. Rezultatele Studiului de fază 3 pentru fremanezumab au fost publicate in luna noiembrie 2017 in The New England Journal of Medicine

La cei 1.130 de pacienţi cu migrenă cronică incluşi n studiu s-a urmărit efectul fremanezumab in două doze diferite, administrate subcutanat, pe parcursul a 12 săptămni, comparativ cu efectele unui preparat placebo. Astfel, 376 de pacienţi au primit o doză iniţială unică de 675 mg fremanezumab, iar ulterior, in săptămnile 4 și 8, doar un preparat placebo; un al doilea eşantion de 379 de pacienţi a fost tratat cu o doză iniţială de 675 mg fremanezumab şi cu cate 225 mg fremanezumab in săptămnile 4 și 8; ultimul eşantion de 375 de pacienţi a primit numai preparatul placebo.

Autorii studiului au monitorizat efectele terapiei asupra numărului mediu lunar de zile cu cefalee de minimum 4 ore consecutiv sau de zile in care medicația contra migrenei triptani/derivaţi de ergot a fost utilizată pentru a trata dureri de cap de orice intensitate/durată. In urma evaluării rezultatelor, a fost constatată o reducere a numărului mediu lunar de zile de cefalee cu 4,3 zile la pacienţii din grupul cu doză unică de 675 mg fremanezumab şi cu 4,6 zile, n grupul cu o doză iniţială de 675 mg fremanezumab şi cu cate 225 mg fremanezumab in săptămnile 4 și 8. n eşantionul placebo, numărul mediu de zile de cefalee a fost mai mic cu 2,5 zile. Ponderea pacienților care au avut o reducere de minimum 50% a numărului mediu de zile de cefalee pe lună a fost de 38%, cu doză unică şi de 41%, cu doza iniţială de 675 mg, urmată de alte două doze de 225 mg. In grupul cu placebo, ponderea a fost 18%. n ceea ce priveşte reacţiile adverse, au fost inregistrate anomalii ale funcției hepatice la 5 pacienţi din fiecare grup tratat cu fremanezumab (1%) și la 3 pacienți din grupul placebo ( 1%).

Testarea galcanezumab

In luna mai a anului 2017 au fost finalizate şi studiile de fază 3 pentru AcMo anti-CGRP galcanezumab Evolve-1, Evolve-2 şi Regain [4]. Evolve-1 a inclus pacienţi din America de Nord, afectaţi de migrenă episodică. Aceştia au fost impărţiţi in trei grupuri: 213 pacienţi au primit cte o injecţie subcutanată de 120 mg galcanezumab/lună, 212 au fost trataţi subcutanat cu 240 mg galcanezumab/lună, iar 433, cu un preparat placebo lunar. La Evolve-2 au participat pacienţi din 12 ţări, inclusiv din SUA, care au fost trataţi cu aceleaşi doze (231 de pacienţi cu 120 mg/lună, 223 cu 240 mg/lună şi 461, cu un placebo).

In Evolve-1, numărul mediu lunar de zile cu migrenă s-a diminuat n şase luni de tratament (de la 9,1 zile) cu 4,7 zile, după dozele de 120 mg galcanezumab, şi cu 4,6 zile, după dozele de 240 mg galcanezumab. n grupul cu placebo, reducerea a fost de 2,8 zile. n Evolve-2, numărul de zile a scăzut cu 4,3 zile şi respectiv 4,2 zile, comparativ cu cele 2,3 zile, nregistrate n eşantionul placebo.

In studiul Regain au fost inrolaţi 1.113 pacienţi din 13 ţări, care sufereau de cefalee cronică (cu o medie de 19,4 zile de durere pe lună). Dozele au fost aceleaşi ca la Evolve 1 şi 2, eşantioanele, de 278 de pacienţi, 277 de pacienţi şi respectiv 558 de pacienţi, nsă studiul a durat numai trei luni. La finalul perioadei de evaluare, numărul mediu de zile de cefalee pe lună s-a restrns cu 4,8 zile şi respectiv cu 4,6 zile la doze de 240 mg. In grupul placebo, scăderea a fost de 2,7 zile. n plus, s-au constatat beneficii secundare evidente n toate grupurile cărora li s-a administrat substanţa activă, comparativ cu grupurile placebo. Peste 27% dintre subiecţii Regain, trataţi fie cu 120 mg, fie cu 240 mg au nregistrat o reducere cu cel puţin 50% a numărului mediu lunar de zile de cefalee. Pe de altă parte, att n Evolve 1 şi 2, ct şi la dozele de 240 mg din Regain s-au observat mbunătăţiri n ceea ce priveşte scorurile testelor de referinţă Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire şi Patient Global Impression of Severity.

Testarea erenumab

O altă companie farmaceutică a testat AcMo erenumab, inhibitor al receptorului peptidei legat de gena calcitoninei, pentru dezvoltarea unei terapii de prevenţie a migrenei episodice. Rezultatele studiului, derulat pe parcursul a şase luni, au fost făcute publice in ediţia de noiembrie a publicaţiei The New England Journal of Medicine

In principal, testarea a evaluat capacitatea erenumab de a influenţa numărul mediu de zile de migrenă din cursul unei luni. n plan secundar, a fost urmărit potenţialul erenumab de a reduce cu minimum 50% numărul mediu lunar de zile de migrenă, de a modifica numărul de zile n care este utilizată medicaţia contra migrenei acute, ct și scorurile privind afectarea capacităţii fizice și a activităților de zi cu zi, conform Migraine Physical Function Impact Diary (scală de la 0 la 100, scorurile mai mari reprezentnd efectele cele mai pregnante ale migrenei asupra funcționalităţii).

Din cei 955 de pacienţi nrolaţi n studiu, 317 au primit subcutanat 70 mg de erenumab/lună, 319 au fost trataţi cu 140 mg erenumab/lună, n timp alţi 319 au constituit grupul placebo. ntre lunile 4-6 de tratament, numărul mediu lunar al zilelor de migrenă s-a diminuat cu 3,2 zile pentru pacienţii din eşantionul tratat cu 70 de mg de erenumab şi cu 3,7 zile, pentru cei cărora li s-a administrat doza de 140 de mg erenumab. n grupul placebo, reducerea a fost de 1,8 zile. n primul grup, 33,3% dintre pacienţi au raportat o reducere cu cel puţin 50% a numărului mediu de zile de migrenă pe lună, iar, n al doilea, cu doze de 140 mg erenumab, jumătate dintre pacienţi (50,0%) au constatat această mbunătăţire. n eşantionul placebo, ponderea pacienţilor care au semnalat reducerea cu 50% sau mai mult a zilelor de migrenă lunare a fost de 26,6%.

Scorurile referitoare la gradul de afectare fizică din cauza atacurilor de cefalee au fost influenţate astfel: imbunătăţire cu 4,2 puncte la doze de 70 mg erenumab, şi cu 4,8 puncte la 140 mg, faţă de cele 2,4 puncte, n eşantionul placebo. Scorurile privind afectarea activităţilor cotidiene s-au ameliorat cu 5,5, respectiv 5,9 puncte n primele grupuri şi cu 3,3 puncte la pacienţii din grupul placebo. Rata efectelor adverse a fost similară n eşantioanele cu erenumab şi placebo.

Testarea eptinezumab

AcMo eptinezumab, inhibitor al neuropeptidei CGRP, a fost testat pe mai mult de 1.600 de pacienţi. Compania care desfăşoară studiile clinice cu acest AcMo n scopul prevenirii episoadelor frecvente de migrenă episodică a ajuns cu cercetarea n faza 3, oferind n iunie 2017 rezultate preliminare pentru studiul Promise 1, care va fi completat cu Promise 2 (direcţionat mpotriva migrenei cronice) şi cu un studiu de extensie privind siguranţa şi tolerabilitatea pe termen lung [6].

Preparatul cu eptinezumab a fost administrat pe cale intravenoasă n doze trimestriale de 30 mg, 100 mg sau 300 mg. Cei 888 de participanţi la studiu au avut vrste n jur de 40 de ani, un istoric de circa 17 ani de migrenă şi o medie de 8,4-8,7 zile de atacuri migrenoase pe lună. n ceea ce priveşte obiectivul principal al studiului reducerea numărului de zile de migrenă n cursul unei luni s-au observat scăderi cu 4,3 zile, n săptămnile 1-12, la doza de 300 mg, și cu 3,9 zile, la doza de 100 mg, comparativ cu eşantionul placebo, care a nregistrat n medie cu 3,2 zile de migrenă mai puţin. Totodată, s-au mai constatat: reducerea cu 75% a numărului lunar de zile de migrenă n săptămnile 1-4 pentru 31,5% dintre cei trataţi cu 300 mg eptinezumab și pentru 30,8% dintre cei trataţi cu 100 mg eptinezumab, faţă de 20,3%, n grupul placebo; reducerea cu 75% a numărului lunar de zile de migrenă n săptămnile 1-12 pentru 29,7% din pacienţii care au primit 300 mg și pentru 22,2% dintre cei cu doze de 100 mg, comparativ cu 16,2% pentru placebo. n medie, unul din cinci pacienți care a primit 300 mg (20,6%) nu a mai suferit de migrene n nicio lună post-tratament. Ca şi n cazul altor AcMo, siguranţa şi tolerabilitatea au fost similare cu cele din grupurile placebo.

Posibile riscuri sau dezavantaje ale terapiei cu AcMo

In ciuda acestor rezultate, unii cercetători avertizează că entuziasmul faţă de terapia mpotriva migrenei cu AcMo trebuie deocamdată temperat. Sunt incă multe intrebări la care se impune un răspuns cert şi clar:Ce riscuri implică inhibarea pe termen mediu şi lung a CGRP, ntruct această neuropeptidă există n corpul uman cu un scop anume?;Efectele benefice dovedite persistă şi după ntreruperea tratamentului sau este necesar un tratament continuu?;Ce diferenţe există n privinţa eficacităţii şi siguranţei ntre cei patru anticorpi monoclonali?;Care este siguranţa şi tolerabilitatea AcMo pe termen lung?.

Nu in ultimul rand, costurile unor medicamente pe bază de AcMo vor fi, cel puţin la inceput, foarte ridicate, avnd n vedere nalta tehnologie pe care o implică producerea lor. Astfel medicaţia antimigrenoasă cu AcMo ar putea fi prohibitivă, deoarece nu şi-o va permite dect o mică parte a populaţiei.

Aşadar, studiile clinice efectuate aduc dovezi n favoarea acestei terapii inovatoare, considerată de unii specialişti cel mai semnificativ progres din ultimele decenii n sfera prevenirii şi tratării migrenei. De aceea, aceste rezultate trebuie privite deopotrivă cu deschidere, dar şi cu precauţie. Dacă ntre timp nu apar alte efecte adverse importante, există şansa ca măcar unul dintre aceştianticorpi monoclonalisă fie aprobat pentru introducerea pe piaţă. Anul 2018 ar putea aduce mai multe răspunsuri şi confirmări necesare in acest sens.

Comments